Ses parents, Krist et Maria, sont des immigrés croates : ils étaient arrivés aux États-Unis respectivement en 1963 et 1964. « Novoselic » signifie « nouveau colon » en croate.
En 1979, la famille déménage à Aberdeen dans l'État de Washington, où Krist rencontrera Kurt Cobain.
La date exacte de la rencontre est sujette à controverse : on parle de 1983 ou 1984. Kurt et Krist fondent ensemble le groupe grunge Nirvana, qui connaitra une immense popularité mondiale au début des années 1990.
Krist y tenait le rôle de bassiste : il s'y distingue par un son original, rond et gros, rendu net par un jeu permanent au médiator. Ce son novateur fut associé au grunge, et en devint l'une des signatures sonores.
Si son instrument principal est la basse, on l'a vu jouer de l'accordéon lors du concert "Unplugged" (débranché en Anglais) donné dans les studios de MTV le 18 novembre 1993.
Suite à la mort de Cobain, Krist Novoselic quitte le monde de la musique jusqu'en 1995, année où il fonde le groupe Sweet75 avec la chanteuse vénézuélienne Yve Las Vegas. Il formera ensuite le groupe Eyes Adrift, avec Curt Kirkwood (leader des Meat Puppets) et Bud Gaugh (ex-batteur de Sublime). Ce groupe s'est séparé en 2003.
Krist Novoselic est aussi connu pour son engagement politique, et est notamment à l'origine du concert de Nirvana contre les viols en Bosnie-Herzégovine. Il a un temps envisagé de se présenter au poste de Lieutenant-gouverneur de l'État de Washington en 2004.
